A bélflóra egyensúlyának a legkülönfélébb okokból bekövetkező felborulása számos ismert következménnyel jár – többek között gasztrointesztinális diszkomforttal, immunrendszert érintő hatásokkal. Emellett a bélflóra megváltozásának egyre több, eddig nem ismert egyéb következményére is fény derül. Nemrégiben azt tanulmányozták állatkísérletek elvégzésével, hogy a diszbiózis hogyan befolyásolja a máj és a vese fehérje-expresszióját.
Továbbgondolásra méltó eredmény született: a japán kutatócsoport azintesztinális mikrobiom megváltozásának a gyógyszer-metabolizmusban résztvevő enzimekre és transzporterekre kifejtett jelentős mértékű hatásáról számolt be. A Molecular Pharmaceutics folyóiratban megjelent közlemény eredményei a humán gyógyszeralkalmazás farmakokinetikai vonatkozásait illetően is számos kérdést vetnek fel.
Steril és károsított bélflórájú egerek igazolják a máj- és a vese fehérjéire kifejtett hatást
Egerek három csoportja szolgált modellül arra vonatkozóan, hogy a bélflóra milyen hatással van a máj, illetve a vese fehérjéinek expressziójára. Bélflóra-mentes (steril) egereket, 5 napon keresztül antibiotikum-kezelésben részesített, korábban fiziológiás bélflórájú egereket, illetve kezeletlen, fiziológiás intesztinális flórájú (kontroll) egereket alkalmaztak a kísérletekben. A máj, illetve a vese fehérjéinek kvantitatív analízise rámutatott arra, hogy a bélflóra steril jellege, illetve az antibiotikum-kezelés – a kontroll-csoporttal összevetve – több száz fehérje expressziójának a mértékét befolyásolja. Számszerűen: a máj 825, illetve a vese 357 fehérjéjének a mennyisége változott meg szignifikánsan a steril egerekben; míg az antibiotikum-kezelt egereknél 306, illetve 178 fehérje expressziójának a szintje lett jelentősen eltérő. A változás a gyógyszerek szervezetbeni sorsa szempontjából döntő fehérjéket is érinti. Ez a steril egereknél a máj 52 és a vese 16, míg az antibiotikumos-ágon a máj 25, míg a vese 8 fehérjéjét jelenti.
Mintha a humán CYP2B6 és a CYP3A4 enzimek aktivitása csökkenne
„A bélflóra változásai révén érintett legjelentősebb metabolizáló-enzim a citokróm P450 2b10(Cyp2b10)” – mondja a kutatást vezető prof.dr.Sumio Ohtsuki. „Azon túl, hogy ennek az enzimnek a mennyisége közel 96 százalékkal csökkent, a gyógyszer-metabolizáló kapacitása is mintegy 82 százalékkal lett alacsonyabb. Hasonlóképpen, a Cyp3a11 enzimnél is 88 százalékos mértékű metabolikus kapacitás-csökkenés következett be. Az említett enzimek humán megfelelői a CYP2B6 és a CYP3A4, amik jelenleg a gyógyszerpiacon fellelhető hatóanyagok több mint a felének a metabolizmusában vesznek részt.”
Említésre méltó, hogy a BCRP1 mellrák-rezisztencia fehérjének a mennyisége is több mint 50 százalékkal redukálódott. Ismert, hogy a BCRP1 számos daganatellenes hatóanyag transzportjában vesz részt. Mindez felveti azt a kérdést is, hogy milyen farmakokinetikai változások történhetnek abban az esetben, ha a daganatellenes gyógyszert szedő betegek antibiotikum-kezelésben részesülnek.
Vizsgálni kell a humán vonatkozásokat
Mint Sumio Ohtsuki summázza „Ha a jövőben bebizonyosodik, hogy az emberi szervezetben is hasonló mechanizmusok működnek, akkor az közelebb vihet a hatóanyagok optimális dozírozásához, a mellékhatások rizikójának csökkentéséhez”.
Forrás:
Kuno T, et al. Effect of Intestinal Flora on Protein Expression of Drug-Metabolizing Enzymes and Transporters in the Liver and Kidney of Germ-Free and Antibiotics-Treated Mice. Molecular Pharmaceutics 2016 13 (8), 2691-2701.
