Az utóbbi fél évszázad során számos kísérlet történt a mellékhatások egységes rendszerbe foglalására, ezek azonban különböző szempontok alapján közelítették meg a kérdést, és az ismeretek bővülésével folyamatosan változtak, így a mai napig nincsen egyetlen, általánosan elfogadott rendszer.
Aronson és Ferner 2003-ban és 2010-ben publikálták klinikai, majd patomechanizmus szerinti felosztásukat, amelyek egymást kiegészítve a gyógyszermellékhatások átfogó klasszifikációját adják (1, 2). Az EIDOS rendszer leírja a mellékhatások megvalósulásának teljes folyamatát, figyelembe véve a gyanúsított szert, annak szervezeten belüli célpontját, a kettő találkozásának tér- és időbeli megvalósulását, a kölcsönhatás által kiváltott kórélettani folyamatot, valamint ennek konkrét megjelenését tünetek és panaszok formájában. A DoTS rendszer pedig e tüneteket és panaszokat klinikai szempontból jellemzi dózisfüggés, időbeli megjelenés és a beteg fogékonyságának számbavételével.
Mechanisztikus rendszertan: EIDOS
Az EIDOS rendszer a gyógyszerek okozta nemkívánatos események megvalósulását öt fő összetevőre bontja:
- Extrinsic (külső) tényező: elsősorban a gyógyszer hatóanyaga, azonban lehet például vivőanyag, szennyeződés, bomlástermék vagy metabolit is.
- Intrinsic (belső) tényező: a külső tényezőnek az emberi szervezeten belüli célpontja, amellyel az molekuláris biológiai vagy fizikokémiai kölcsönhatásba lép.
- Distribution (eloszlás): a külső és belső tényezők szervezeten belüli elhelyezkedése, eloszlása, a kölcsönhatás megvalósulásának térbeli, illetve farmakokinetikai jellemzője.
- Outcome (hatás): a külső és belső tényezők kölcsönhatásának közvetlen, élettani/kórélettani eredménye.
- Sequelae (következmény): a kialakult hatás klinikai megjelenése konkrét panasz vagy tünet formájában, amelyet hagyományosan „a mellékhatásnak” tekintünk.
Ez az öt paraméter a gyógyszermellékhatások igen pontos és lényegre törő jellemzését adja. Így például inzulin okozta hypoglykaemiában a külső tényező (E) maga az inzulin; a belső tényező (I) az inzulinreceptor; az eloszlást (D) a szervezet inzulinérzékeny szövetei (izom- és zsírsejtek) képezik, ahol az inzulin és receptora kölcsönhatásba lépnek egymással; a hatás (O) az inzulinreceptor által közvetített foszforilációs kaszkád és a GLUT-4 glükóztranszporterek megnövekedett kikerülése a sejtmembránba; és a következmény (S) a vér glükózszintjének túlzott csökkenése. Ebben az esetben a mellékhatás jellemzése egyúttal a gyógyszer terápiás hatásának pontos leírása, azonban más esetekben (pl. allergiás reakcióknál) ezek egyértelműen elkülönülnek egymástól.
Klinikai rendszertan: DoTS
A DoTS rendszer ezt azzal egészíti ki, hogy a következményt (fent S), vagyis magát a mellékhatást három dimenzió mentén csoportosítja:
- Dose-relatedness (dózisfüggés): minden mellékhatást dózisfüggőnek fog fel, azonban különbséget tesz a között, hogy jellemzően
‒ a terápiás dózistartományt meghaladó (szupraterápiás) dózisban fordul elő (toxicitás)
‒ a terápiás dózistartományban jelentkezik (klasszikus mellékhatás), vagy
‒ a terápiás dózistartomány alatti (szubterápiás) dózis alkalmazásakor jön létre (fokozott érzékenység)
- Time-relatedness (időbeli összefüggés): Van-e a gyógyszer alkalmazása során kitüntetett időszak, amikor a mellékhatás jelentkezik, és ha igen, akkor mikor?
- Nincs kitüntetett időszak, a mellékhatás bármikor előfordulhat, ha bármely körülmény miatt változik a fennálló farmakodinámia vagy farmakokinetika
- Van kitüntetett időszak:
- gyors (rapid): azonnal jelentkezik és a gyógyszer gyors beadásának következménye (pl. vancomycin gyors beadásakor jelentkező „Red Man” szindróma)
- első dózis beadásakor jelentkező (first dose), pl. I. típusú hiperszenzitivitási reakciók
- korai, toleranciával járó (early tolerant): korán jelentkezik, azonban ismételt alkalmazással fokozatosan csökken (pl. nifedipin okozta fejfájás)
- korai, fennmaradó (early sustained): korán jelentkezik és ismételt alkalmazás során is fennmarad (pl. nifedipin okozta bokaödéma)
- köztes (intermediate): a mellékhatás kialakulásának kockázata a gyógyszer alkalmazása során először nő, majd később csökken (pl. antipszichotikumok okozta vénás trombózis, II., III., IV. típusú hiperszenzitivitási reakciók)
- késői (late): a kockázat a folyamatos alkalmazás során fokozatosan nő (pl. szteroid okozta osteoporosis, chloroquin okozta retinopathia)
- elvonási szindrómák (withdrawal syndromes): gyors megvonásra kialakuló tünetegyüttesek (pl. szorongásoldók és egyes vérnyomáscsökkentők hirtelen elhagyásakor jelentkező tünetek)
- késleltetett (delayed): akár a gyógyszer elhagyását követően hónapokkal, évekkel később is kialakuló események (pl. dietilstilbösztrol utáni carcinogenezis, talidomid okozta teratogenezis)
- Susceptibility (egyéni érzékenység): mellékhatás kialakulására hajlamosító egyéni tényezők (pl. kor, nem, betegség, genetikai fogékonyság, terhesség, egyéb gyógyszerek szedése, egyes élelmiszerek fogyasztása)?
Az EIDOS és DoTS rendszerek elsősorban a gyógyszerfejlesztést és forgalomba hozatalt követő időszak kockázatcsökkentő tevékenységében, a mellékhatások megelőzésében alkalmazhatók azáltal, hogy ezek alapját képező elméleti sémát nyújtanak. Hasznosak lehetnek azonban az egészségügyi bejelentők számára is, mivel emlékeztetnek a gyógyszerek okozta mellékhatások számos különböző fajtájára, és ezzel a gyógyszerek alkalmazása során fellépő nemkívánatos eseményekről segíthetnek eldönteni, hogy azok mellékhatások-e vagy sem, illetve hogy a különféle mellékhatásokkal szemben egyéni szinten milyen megelőző vagy terápiás tevékenységet lehetséges és célszerű alkalmazni.
Irodalom
- Aronson JK, Ferner RE. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions. BMJ 2003;327(7425):1222–5.
- Ferner RE, Aronson JK. EIDOS: a mechanistic classification of adverse drug effects. Drug Saf 2010;33(1):15–23.
