A felfedezéshez egy olyan komplex molekuláris láncreakció alapos megismerése vezetett el, mely akkor megy végbe, ha az agyat túlságosan nagy ammóniaexpozíció éri. A most közzétett kutatás rávilágított, hogy ha a vérben túlságosan megemelkedik az ammónia szintje, akkor ez károsítja az agy védekező mechanizmusait, ami végül is az idegsejtek túlzott izgalmi állapotához vezet. A kutatók azt is megfigyelték, hogy a bumetanid – a magas vérnyomás kezelésében használt diuretikus szer – képes volt helyreállítani a kísérleti egerek agyának normális elektromos aktivitását, ezzel megelőzve a görcsrohamokat.

„Az ammónia a szokványos fehérjeanyagcsere során általánosan jelen lévő anyagcseretermék, metabolikus zavarokban azonban toxikus mennyiségben felhalmozódhat a szervezetben – magyarázza dr. Maiken Nedergaard, a University of Rochester Medical Center (URMC) Transzlációs Neuromedicina Intézetének igazgatója. – Úgy tűnik, hogy az ammónia tartós károsodást okozó neurológiai hatásainak megelőzésében a kulcs annak a molekuláris működészavarnak a korrekciója, mely az agyi idegsejtekben felborítja a kémiai egyensúlyt.”

Egészséges személyeknél az ammóniát a máj dolgozza fel, ureává alakítja, ami aztán a vizelettel ürül. Gázhalmazállapota révén az ammónia képes keresztüljutni a vér-agy gáton és bekerül az agyszövetbe. Normális körülmények között az agyi asztrociták a nem kívánatos ammóniát eltakarítják és glutaminná alakítják, mely könnyebben képes kiürülni az agyból. Bizonyos anyagcsere-rendellenességekben vagy csökkent májfunkció (pl. krónikus hepatitis, alkoholizmus, acetil-szalicilsav-túladagolás, egyéb toxikus májbetegségek) esetén azonban a szervezet nem képes elég gyorsan eltávolítani az ammóniát a szervezetből. Ennek eredményeként az ammónia koncentrációja a normális szint fölé emelkedik a vérben, és létrejön a hyperammoniaemiának nevezett állapot. Amikor túlságosan sok ammónia van jelen az idegrendszerben, tremor, görcsrohamok, illetve extrém esetekben kóma, sőt halál is bekövetkezhet. Az anyagcserezavarban szenvedő gyermekeknél a gyakori görcsrohamok hosszú távú neurológiai károsodást eredményeznek.

Bár már régóta feltételezték, hogy az ammónia áll az örökletes anyagcsere-betegségekhez és májelégtelenséghez társuló görcsrohamok hátterében, nem volt pontosan ismert, hogy ez milyen mechanizmus révén vezet görcsökhöz és kómához. Az új vizsgálat arra világított rá, hogy az ammónia egy olyan eseményláncolatot indít el, mely megváltoztatja az agyi idegsejtek kémiai viszonyait és elektromos aktivitását, melynek eredményeként kontrollálatlan kisülések jönnek létre.

Az ammónia agyra kifejtett hatásainak feltáráshoz az egyik kulcs az új képalkotó módszerek, például a kétfoton-mikroszkópia alkalmazása volt, mely lehetővé teszi a kutatók számára, hogy valós idejű megfigyeléseket tegyenek a fenti folyamatokról élő kísérleti állatok agyában. Ahogyan azt feltételezték, amikor az ammónia magas szintje volt jelen az agyban, az asztrociták rövid idő alatt túlterhelődtek és nem tudták eléggé gyorsan eltávolítani az ammóniát. A feleslegben lévő ammónia az agyban a kálium funkcióját utánozza, mely fontos szerepet játszik az idegi ingerületátvitelben és depolarizációra készteti a neuronokat. Ezáltal megnő annak a valószínűsége, hogy az agyi elektromos aktivitás meghaladja a görcsrohamok elindításához szükséges küszöbértéket.

Ezen túlmenően a kutatók azt is megfigyelték, hogy a neuronok egyik kulcsfontosságú molekuláris kapuőrét, a NKCC1-nek nevezett transzportert ugyancsak becsapják a körülmények, ezért tévesen káliumnak ismeri fel az ammóniát. Ennek eredményeként a neuronok túlságosan sok kloriddal telítődnek. Ez viszont megakadályozza, hogy a sejtek az aktivitási csúcsokat követően ismét stabil állapotot vegyenek fel, ezáltal a sejtek tartósan egy magasabb elektromos „izgalmi” szinten vannak.

A munkacsoport azt találta, hogy a NKCC1-inhibitor hatással rendelkező bumetanid blokkolja ezt a folyamatot és megakadályozza, hogy a sejtek túltelítődjenek kloriddal. Azzal, hogy a kutatók most képesek voltak semlegesíteni az ammóniának ezt a „szekunder” celluláris hatását, kontrollálni tudták a rohamokat egereknél, ami a túlélés meghosszabbodásával társult.

„A hyperammoniaemia neurológiai hatása hatalmas klinikai probléma, melyre egyelőre nincs hatásos orvosi megoldás – mondja dr. Nedergaard. – Az a tény, hogy a bumetanid alkalmazását már engedélyezték, hatalmas lendületet adott számunkra e kórállapot potenciális terápiájának kifejlesztéséhez. A mostani vizsgálat keretet ad a NKCC1-inhibitorok terápiás potenciáljának további tisztázásához.