A Parkinson-kór (PK) egy progresszív, több rendszert érintő komplex betegség, mely a második leggyakoribb neurodegeneratív kórkép az Alzheimer-kór után (1). A rokkantság kialakulásában a neurológiai betegségek vezető szerepet töltenek be világszinten, a PK gyakorisága pedig a leggyorsabban emelkedik mind közül (2). A PK prevalenciája iparosodott országokban 0,3%, mely a 60 év feletti korcsoportban az 1%-ot is eléri (3). A prevalencia és incidencia az életkor előrehaladtával növekszik, csúcsát a 85-89 éves korosztályban éri el, a prevalencia a 80 év feletti populációban a 3%-ot is meghaladhatja (2). 2016-ban 6,1 millió főre becsülték a PK-os betegek számát világszerte, mely 2,4-szer volt magasabb az 1990-es epidemiológiai adatoknál (2). Világviszonylatban az idősödő populáció és a várható élettartam további emelkedésével, 2030-ra a PK-os betegek számának 50%-os növekedését becsülik, mely közegészségügyi és társadalmi szempontból komoly kihívást jelenthet (4).

A PK fontos hisztopatológiai jellemzője az α-szinuklein tartalmú zárványtestek, úgynevezett Lewy-testek jelenléte a központi idegrendszer számos területén (5). Braak német patológus és csapata a Lewy-testek központi idegrendszeri terjedése alapján hat különböző neuropatológiai stádiumot különböztetett meg, mely jól korrelál a betegség klinikai kórlefolyásával, valamint magyarázatul szolgálhat a klinikai tünetek kialakulásáért (6, 7).  A preszimptómás szakaszban (1-2. stádium) a zárványtestek csak a nyúltvelőre, a pons tegmentumára, valamint a bulbus olfactoriusra korlátozódnak. A betegség progressziójával a substantia nigra (SN), a középagy más magvai, valamint a homloklebeny bizonyos részei is érintettek lesznek (3-4. stádium), ebben a szakaszban alakulnak ki az első motoros tünetei a betegségnek. A legvégső szakaszban (5-6. stádium) a Lewy-testek bejutnak az agykéregbe is, a klinikai tünetek széles tárházát okozva (7). A Lewy-testes patológia eredményeként a SN dopaminerg neuronjai fokozatosan pusztulnak. Az idegsejt-pusztulás következtében dopamin hiány alakul ki a striatumban, amely végül a betegség fő motoros tüneteihez vezet (8). PK-ban nem csak a dopaminerg rendszer, hanem a glutamát, kolinerg, szerotoninerg, GABA-erg, noradrenerg és adrenerg rendszerek is károsodnak, melyek a nem-motoros tünetek kialakulásában meghatározó jelentőséggel bírnak (9).

A PK motoros tünetei

PK-ban négy fő motoros tünetet különböztetünk meg: bradykinesiát, nyugalmi tremort, rigort, valamint a betegség előrehaladtával a tartási instabilitást. Ezeket a tüneteket együttesen parkinsonismusnak nevezzük (10). A motoros alaptünetekre jellemző a féloldali, unilaterális tünetkezdet, mely aszimmetria a betegség progressziója során mindvégig fennmarad (10). A PK legfontosabb tüneteit az 1. táblázat tartalmazza (11).

1. táblázat. A PK tünetei

A bradykinesia összességében a mozgás lelassulását jelenti, mely a legjellemzőbb tünete a betegségnek. Nehézségek lépnek fel a mozgás tervezésében, elkezdésében, kivitelezésében és befejezésében, a mozgás folyamatossága és harmóniája elvész. Károsodnak a finom és ritmikus mozgások egyaránt, a mozgástartomány beszűkül. Járás közben problémát jelent az irányváltás, és a megfordulás is csak több lépésből lehetséges. A korábban megtanult és az egyénre jellemző mozgásmintázatok megváltoznak, a spontán mozdulatok száma csökken, a reakcióidő megnyúlik (12, 13). A felső végtagokon a bradykinesia jellemzően distalisan kezdődik a kézujjak ügyetlenségével. A betegek gyakran panaszolják, hogy nehézséget jelent begombolni a ruhájukat, megkötni a cipőfűzőjüket, kivenni egy pénzérmét a pénztárcájukból, vagy duplán kattintani a számítógép egerével. Az alsó végtagi panaszok között gyakran szerepelnek, hogy járás közben húzzák az egyik lábukat, rövidül a lépéshossz, bizonytalannak érzik a járásukat, valamint az alacsony székből való felállás is nehézkes (12). A betegség előrehaladtával a freezing jelensége is kialakulhat, mely az akinesia egy formája, és egyike a legzavaróbb motoros tüneteknek (14). A bradykinesia vizsgálata a végtagok gyors alternáló mozgásának (ujjérintés, tenyér-kézhat teszt, lábdobolás, stb.) az elemzéséből áll, ilyenkor alaposan megfigyeljük a mozgás amplitúdóját, frekvenciáját és ritmustartását.

A nyugalmi tremor egyike a PK legszembetűnőbb tüneteinek, habár körülbelül a betegek harmadánál nem jelentkezik (15). Az agonista és antagonista izmok akaratlan, ritmikus és oszcilláló mozgása okozza, frekvenciája 4-6 Hz között változik (11). Klasszikus formában csupán nyugalomban (ülés, állás, járás közben) észlelhető, mely megszűnik az akaratlagos mozgás indítása során, ennek következtében a mindennapi tevékenységeket általában nem korlátozza.  Kezdetben csak egy végtag érintett, intermittálóan jelentkezik és a végtag distalis részén a legkifejezettebb. A kézujjaknak sajátosan „pilulasodró”, vagy „pénzszámláló” jelleget kölcsönöz. A felső végtagokban észlelhető a leggyakrabban, de érintheti az alsó végtagokat, az ajkakat, állat és a nyelvet is (11). A végtagi tremor fizikális vizsgálatakor a beteg a felső végtagjait vagy az ölükbe, vagy egy karfás szék karfájára helyezik (utóbbinál a kézfej lóg), miközben különböző figyelemelterelő feladatokat (számoltatás, hónapok felsorolása visszafelé) hajtatunk végre. Ezáltal a spontán nem észlelhető remegés megjelenhet, vagy az enyhe tremor felerősödhet.

A rigor egy patológiás izomtónus fokozódás, melyben az agonista és antagonista izmok tónusa egyformán növekszik. Érintheti a proximalis (nyak, váll, csípő) és distalis (csukló, boka) izomcsoportokat egyaránt (16). Amennyiben a rigor nyugalmi tremorral is párosul, fogaskerék-tünet észlelhető (17). Vizsgálata a végtagok passzív mozgatásával történik. Kétes esetben a Froment-manőver segíthet detektálni a rigort, amely során a kontralaterális végtag aktív mozgásakor a rigor felerősödik a passzívan mozgatott végtagban (18).

A tartási instabilitás a tartási és beállítási reflexek károsodása következtében alakul ki a betegség későbbi stádiumában, a többi motoros tünet kifejlődését követően. A tartási instabilitás a betegség progressziójának egyik fontos jele (11). A betegek a járásukat még bizonytalanabbnak érzik, az elesés és sérülések kockázata ezáltal nagymértékben fokozódik. PK-ban az elesés egyik legfőbb rizikótényezője a freezing mellett a tartási instabilitás megléte (19). A tartási reflexek teljes hiányában a betegek végül járásképtelenné válhatnak. A korai tartási instabilitás nem jellemző tünete a PK-nak. A korai esések a parkinsonismus egyéb tüneteinek jelenléte mellett elsősorban atípusos Parkinson-syndroma lehetőségét vetik fel (20). A tartási instabilitást pulziós próbákkal vizsgáljuk. Pulziós próba során, ha a beteg kettőnél több lépésből próbál kompenzálni, felvetheti a tartási reflexek enyhe károsodásának gyanúját (19).

PK-ban a kardinális motoros tünetek mellett számos más motoros tünet is megjelenhet, túlnyomórészt a fentebb részletezett tünetek következményeként. A beteg arckifejezése mimikaszegény lehet (hypomimia, lárvaarc, „pókerarc”), csökkenhet a pislogás gyakorisága, akár az ajkak elválhatnak egymástól (21). Megváltozik a betegek beszéde, mely nehezen érthetővé, hadaróvá, halkabbá és dallamtalanná válik idővel (21). Nyelészavar is kialakulhat (keveset és gyengén nyelnek), melynek következtében fokozott nyálfolyás léphet fel (sialorrhea) (22). A betegek kézírása apróbetűssé válik (micrographia), a folyamatos vonalvezetés megszűnik (21). A járás apróbb léptű és csoszogó, az érintett felső végtag synkinesise elmarad. Kóros testtartás (görnyedt, scoliosis, anterocollis, camptocormia) és végtagtartás (striatalis kéz, striatalis láb, dystonia) is kialakulhat (23, 24). Meg kell még említeni a krónikus levodopa kezelés okozta késői motoros szövődményeket, a motoros fluktuációt és a choreiform dyskinesiákat is, melyek a betegség előrehaladott stádiumában uralják a klinikai képet (25).

A PK nem-motoros tünetei

PK-ban a nem-motoros tünetek jelentik a betegség másik arcát, melyek jelentőségét sokszor alulértékelik (26). Számos nem-motoros tünet (szaglászavar, REM magatartászavar, székrekedés, vizelettartási zavar, orthostaticus hypotonia, depressio) az első motoros tüneteket évekkel, akár évtizedekkel is megelőzhetik. Ezek a tünetek nem PK specifikus tünetek, de ha együttesen fennállnak, fokozott kockázatot jelenthetnek a későbbiekben PK kialakulására. A betegségnek ezt a szakaszát prodromalis fázisnak hívjuk (27). A betegség progressziójával a nem-motoros tünetek spektruma is kiszélesedik, melyek a betegek életminőségét a motoros tüneteknél is jobban meghatározhatják. Létezik a PK-nak egy új altípus felosztása is, mely a nem-motoros tüneteket veszi alapul, habár ez a klinikumban szélesebb körben még nem mindenhol terjedt el (28). A nem-motoros tüneteket csoportosíthatjuk autonóm zavarokra, alvászavarokra, neuropszichiátriai zavarokra és szenzoros zavarokra (11).

Az autonóm zavarok jelentős része a motoros tüneteket megelőzhetik és legalább a betegek felét érinthetik (29). Orthostaticus hypotonia az esetek 30-40%-ában fordul elő és okozhat szédülést, zavartságot, homályos látást, elesést, akár a betegség késői stádiumában eszméletvesztést is (29). Az orthostaticus hypotoniát bizonyos antiparkinson szerek (levodopa, dopamin agonisták, MAO-B gátlók) ronthatják, vagy okozhatják is. A gasztrointesztinális tünetek közül a székrekedés a leggyakoribb, a betegek közel 70-80%-a panaszolja élete során (30). Vizelési zavarok felléphetnek, többek között nycturia, gyakori és sürgető vizelési inger, mely vizelet incontinentiáig is súlyosbodhat (29). Szexuális zavarok is megjelenhetnek mindkét nemben egyaránt (hypersexualitás, libidó csökkenés, erectilis zavarok) (31). Bizonyos dermatológiai tüneteket még idesorolhatunk, mint a fokozott izzadást (hyperhidrosis) és a seborrheát (32, 33).

Az alvászavarok a PK-os betegek közel kétharmadát sújtják életük során (34). Jellemző, hogy a betegek alvása töredezetté válik, nehezen tudnak elaludni, illetve átaludni az éjszakát (35). Az insomnia mellett parasomniák és gyakori rémálmok is gyötörhetik a betegeket. Poliszomnográfiával igazolt REM magatartászavar a betegek 27-32%-ában kialakulhat, amely során a beteg álmában nyugtalan, kiabál, alvás közben akaratlanul megütheti a hálótársát (36). Nyugtalan láb szindróma (RLS) és periodikus lábmozgászavar (PLMD) is gyakrabban ronthatja a PK-os betegek alvásminőségét (36). Kóros nappali aluszékonyság is jelentősen befolyásolhatja a betegek mindennapjait, melyet a betegek fele panaszol. A nappali aluszékonyságot ronthatja, vagy akár okozhatja dopaminerg terápia (leginkább dopamin agonistákra jellemző) mellékhatás is, mely súlyos esetben alvásrohamokig fokozódhat. (36). A betegek beszámolnak nagyfokú fáradtságról, fáradékonyságról (fatigue) is, mely alvászavar nélkül is jelen lehet (37).

A neuropszichiátriai zavarok spektruma a legszélesebb a nem-motoros tünetek között. A betegség késői stádiumában jelentős mértékben rontják mind a betegek, mind a gondozóik életminőségét, legalább olyan mértékben, mint a legsúlyosabb motoros tünetek. Depresszió, szorongás és apátia nagyon gyakori velejárói a PK-nak. A betegek harmadánál kialakul klinikailag szignfikáns hangulatzavar, mely 17%-ban major depressziót jelent (38). Kognitív károsodás is jelen van a betegek jelentős hányadában (70-80%) az enyhe neurokognitív zavartól (MCI) a major neurokognitív zavarig (39). Prefrontalis jellegű kognitív deficit jelentkezik klasszikus esetben. Az exekutív és vizuospatialis funkciók károsodnak legjellemzőbben, figyelem és tervezési zavar alakul ki csökkent verbális fluenciával. A PK késői stádiumában a major neurokognitív zavar klinikai szintjét elérő prefrontalis jellegű dementia sem ritka (40). Pszichotikus tünetek is akadnak bőségesen a betegség lefolyása alatt, közel a betegek 30-40%-nál lépnek fel (41). Vizuális illúziókat és hallucinációkat élnek meg a betegek (embereket, állatokat, tárgyakat látnak), melyek lehetnek ritkábban akusztikus, szaglásos, vagy taktilis jellegűek (42). Paranoid téveszméket is leírtak (üldöztetéses, megcsalatásos), mely pszichózisig is súlyosbodhat leginkább a betegség előrehaladottabb, vagy késői stádiumában (39). A pszichotikus tüneteket fokozhatja, vagy kiválthatja szinte az összes antiparkinson készítmény is (43). A dopaminerg terápia bizonyos esetekben impulzus-kontroll zavarokat (hypomania, hyperszexualitás, szerencsejáték, kóros vásárlás, falási rohamok, punding), vagy dopamin diszregulációs szindrómát indukálhatnak az arra hajlamos személyekben (44).

A szenzoros zavarok szintén nagyon gyakoriak PK-ban, melyek közül kiemelendő a szaglászavar (hyposmia), fájdalom, paraesthesia és akathisia. A hyposmia a betegek legalább 80%-át érinti, egyike a legkorábbi tüneteknek, melynek jelentőségét mutatja, hogy a legújabb diagnosztikus kritériumrendszerben is helyet kapott (45, 46).

A PK diagnózisa

A PK diagnózisa mai napig egy klinikai diagnózis, mely a kardinális tünetek meglétén alapszik. Nem létezik olyan teszt, vagy biomarker vizsgálat, amely egyértelműen igazolni tudja a betegséget. A hisztopatológiai vizsgálat tudja teljes biztonsággal alátámasztani a diagnózisunkat a beteg halálát követően (47).

Sztandardizált klinikai kritériumrendszerek állnak rendelkezésre a diagnózis felállításához. Korábban évekig a UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank kritériumrendszere volt az iránymutató, melyet néhány éve felváltott a Movement Disorder Society (MDS) által kiadott legújabb kritériumrendszer (48). Több boncolásos vizsgálat kimutatta, hogy a diagnózis számos esetben téves volt, de a fentebb említett kritériumoknak köszönhetően jelentősen javult a helyes diagnózisok aránya (91%), mely mozgászavar specialisták esetén még magasabb (98%) (49). Négy lépésből áll a PK klinikai diagnózisának a felállítása (2. táblázat) (48, 50).

2. táblázat. A PK diagnózisa felállításának lépései

Az első lépés a parkinsonismus tüneteinek a felderítése. A bradykinesia megléte mindenképp szükséges, melyhez társulhat rigor és/vagy nyugalmi tremor (48).

A második lépés az úgynevezett szupportív kritériumok alátámasztása. Olyan tünetek tartoznak ide, amelyek jellemzőek PK-ra, de nem típusosak egyéb parkinsonismussal járó kórképekre. Az egyik ilyen legfontosabb tényező az egyértelmű és drámai javulás dopamineg terápiára (levodopa, vagy sc. apomorfin). Szupportív tünetek még a dokumentált nyugalmi tremor (akár a múltban is), a hyposmia megléte, valamint a levodopa indukálta dyskinesia. Az MDS új kritériumrendszere idesorolja még a szimpatikus denerváció kimutatását kardiális MIBG szcintigráfiával, bár ezt a rutin diagnosztikában nem alkalmazzuk és csak korlátozottan elérhető (48).

A harmadik lépés a kizárási kritériumok feltérképezése, melyek olyan tényezőket és tüneteket takarnak, amelyek megléte kizárják a PK diagnózisát. Az egyik ilyen fontos tényező, hogy a kórelőzményben (egy éven belül) ne szerepeljen olyan gyógyszernek a használata, amelynek dopamin receptor antagonista hatása van (antipszichotikum, metoclopramid), ugyanis a gyógyszer indukálta parkinsonismus ebben az esetben nem zárható ki. A kizárási kritériumok között szerepel még többek között a levodopára adott megfelelő terápiás válasz hiánya, cerebellaris tünetek megléte, corticalis érzészavar (astereognosis), verticalis tekintésbénulás és a negatív funkcionális preszinaptikus dopamin traszporter (DaTSCAN) vizsgálat (48).

Az utolsó lépés az úgynevezett „red flag” tüneteknek a keresése. Ezek olyan tüneteket jelentenek, amelyek önmagukban nem zárják ki a PK diagnózisát, kivéve abban az esetben, ha több van belőlük. Amennyiben több „red flag” tünetet észlelünk egy betegnél, az atípusos Parkinson-syndroma (MSA, PSP, CBS, DLBD) gyanúját kelti. Ezen tünetek közé tartozik a korai tartási instabilitás, a korai esések, a gyors klinikai progresszió, a korai és súlyos autonóm zavar, a korai és súlyos bulbaris tünetek, a bilateralis szimmetrikus parkinsonismus, valamint a korai dementia. A „red flag” tünetek meglétén túl, bizonyos PK jellegzetes nem-motoros tünetek hiánya is segíthet kizárni a PK diagnózisát. Idetartozik a normális szaglás, a megtartott kognitív funkciók, az enyhe autonóm tünetek (székrekedés, erektilis funkciózavar, sürgető vizelési inger) és REM magatartászavar hiánya. (48).

A kontroll vizsgálatok során érdemes a PK diagnózisát újragondolni a fentebb részletezett lépéseknek megfelelően, ugyanis számos „red flag” tünet csak évek alatt fejlődik ki (50).

Habár a PK diagnózisa elsősorban a klinikai tünetek meglétén alapszik, bizonyos kiegészítő vizsgálatok segíthetnek megerősíteni, vagy kizárni a diagnózist. A kiegészítő vizsgálatok eredményét mindig a klinikai tünetek tükrében érdemes értékelni. Koponya képalkotó vizsgálatok közül a koponya MRI-nek elsősorban a differenciál diagnosztikában van szerepe. Az atípusos Parkinson-syndromáknak számos MR radiológiai jellegzetessége ismert, illetve a vascularis eredetű parkinsonismust is segíthet kizárni a koponya képalkotás (51). DaTSCAN vizsgálat a striatalis dopaminhiányt tudja megerősíteni, mely elsősorban az essentialis tremor elkülönítését teszi lehetővé a PK-tól és bizonyos Parkinson-syndromáktól (52). A szimpatikus denerváció kimutatása MIBG szcintigráfiával a PK-t jól tudja differenciálni a multiszisztémás atrófiától (MSA) (53). A mesencephalon UH vizsgálatakor a SN vetületében fokozott echogenitást lehet mérni a PK-os betegek közel 90%-ában, mely megerősítheti a diagnózist (54).

Összefoglalás

A PK egy multiszisztémás, több neurotranszmitter rendszert érintő komplex betegség, melyben számos motoros és nem-motoros tünet van hatással a betegek mindennapjára. A helyes diagnózis a klinikai tünetek meglétén alapszik, melyeknek a pontos ismerete elengedhetetlen a betegek megfelelő, hosszú távú és személyre szabott kezelésének.

(Fotó: AdobeStock)