A diabetes mellitus a Nemzetközi Diabéteszszövetség (International Diabetes Federation, IDF) 2021-es adatai alapján már több mint félmilliárd embert érint a Földön. Ezért rendkívül fontos, hogy a szövődményeit időben felismerjük, hiszen ez akár a betegség diagnosztizálásához is hozzásegítheti a klinikust, emellett pedig nagyban befolyásolja a páciensek életminőségét és életkilátásait (1). Magyarországon a betegség prevalenciája 6,4% körül mozog, és az életkor előrehaladtával nő (2). Szövődményeit két nagy csoportra osztjuk, a makro- és mikrovaszkuláris érintettség alapján. A diabéteszes neuropátia a legkorábban jelentkező szövődmény, és a mikrovaszkuláris szövődmények közé soroljuk. A disztális szenzomotoros polineuropátia (DSPN) a neuropátiák között a leggyakrabban megjelenő forma. Munkánkban röviden összefoglaljuk a DSPN kialakulásához vezető, már korábban is ismert, illetve az újonnan felfedezett kórfolyamatokat, valamint az ezeket célzó terápiás eljárásokat.

Patomechanizmus

A DSPN patomechanizmusa rendkívül összetett, számos anyagcsere-útvonalon károsítja az idegsejteket. 

Egyrészt a Schwann-sejtek szabályozószerepe, mint az autofágiára, a sejtek anyagcsere-működésére gyakorolt hatása, károsodik. A Schwann-sejtek fiziológiás működése nélkül a perifériás idegek sokkal vulnerábilisabbak a károsító ágensekkel szemben. A károsító ágensek közül a legnagyobb jelentőségük az oxidatív stressz eredményeként keletkező szabad gyököknek van. A proteinkináz-C-útvonal aktiválása a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) módosításához vezet, ami a kiváltott vazokonstrikció révén sejtroncsoló hatású. A poliolútvonal felerősödése folytán szorbitol halmozódik fel, ami növeli az ozmotikus nyomást, és így a strukturális fehérjéket roncsolja. A glikációs végtermékek közvetlenül a sejtek metabolizmusát érintik, akár apoptózist is indukálhatnak. A hexózamin-útvonal felerősödése fokozza a citokinek termelődését. A poli-ADP-ribóz-polimeráz egy DNS-repair enzim, amely csökkenti az idegek vezetési sebességét, valamint a myelinhüvely degenerálódását okozza. 

A legújabb kutatások szerint az inzulinszint csökkenésének is fontos szerepe van a DSPN kialakulásában, hiszen az inzulin neurotrofikus faktor is egyben. A mikrovaszkuláris elváltozások szerepe még vitatott, abban a tekintetben, hogy mekkora szerepet is játszik ez a folyamat a DSPN kialakulásában. Megfigyelték, hogy a DSPN-ben szenvedő betegek nervus peroneusában csökken a tight-junction-asszociált proteinek száma, elvékonyodik a membrana basalis, az ér-endothelsejtek megduzzadnak és a pericyták degenerálódnak. Ezek az eltérések vazokonstrikciót okoznak, ezáltal a vérellátást csökkentik, így a kialakult iszkémia és hipoxia az ideg sérülését okozza. Más elképzelések szerint ezeknek az eltéréseknek nem magára a véráramlásra van közvetlen hatásuk, inkább csak turbulens áramlás alakul ki a kapillárisokban. Olyan elmélet is létezik, miszerint a mikrovaszkuláris eltérések csak hozzájárulnak a károsodáshoz, nem pedig indukálják azt. A Wnt/béta-catenin útvonal fontos szerepet játszik a sejtproliferációban, -differenciációban, -fejlődésben és -metabolizmusban. Vizsgálatok kimutatták, hogy ezáltal a Wnt/béta-catenin útvonal a demyelinizációban is szerepet játszik. Többek között az is bizonyosságot nyert, hogy a Wnt/béta-catenin útvonalnak reguláló szerepe van a pancreas béta-sejtek inzulinkiválasztásában. A MAPK- (mitogén aktiválta proteinkináz) útvonal is szerepet játszhat a patomechanizmusban, hozzájárulása egyelőre azonban vitatott. Az mTOR jelátviteli útvonal részt vesz a Schwann-sejtek elpusztításában, és segíti a neurotrofikus faktor, valamint a myelinhüvely kialakulását. A szubklinikus hipotireózis pozitív korrelációt mutat a DSPN jelenlétével, így a közösen aktiválódott jelátviteli útvonalak kutatása a későbbiekben fontos lehet. A fentiekben felsorolt számos jelátviteli út további vizsgálata a jövőben új gyógyszeres támadáspontok kifejlesztésének alappillére lehet (3). A DSPN kórismézésében az eddig alkalmazott eszközök állnak továbbra is rendelkezésünkre, így a 128 Hz-en kalibrált hangvilla, a Neurotips, a Neuropad és a Neurometer.

A DSPN tünetei

A kórforma tünettana is nagy variabilitást mutat, leggyakrabban azonban szimmetrikus. Főleg nyugalomban jelentkezik (pl. éjszaka). Eleinte az alsó végtagokat érinti a harisnya-, illetve kesztyűujjszerűen fennálló bizsergés vagy erős fájdalom. Időnként maga a ruha viselése vagy az ágyneművel való érintkezés is fájdalmassá válik. A páciensek a hangyamászásérzéstől egészen a törött üvegen való lépkedéshez vagy a forró homokon való járáshoz hasonló érzésig, sok mindenről beszámolhatnak. A termoreceptorok sérülése miatt a betegek hőérzete is megváltozik, valamint izomgörcshöz hasonló fájdalmak is jelentkezhetnek (3). 

A DSPN kezelése hazai és nemzetközi ajánlások alapján

A fájdalmas DSPN kezelésében a legújabb útmutatások rendkívül széles palettát „adnak” a klinikusok kezébe a terápiát illetően, hiszen holisztikus megközelítést ajánlanak. Elsősorban a fájdalom megszüntetése a legfontosabb cél, azonban természetesen a szénhidrátháztartás rendben tartása, a pihentető alvás visszaállítása, a DPSN progressziójának lelassítása egyaránt megoldandó feladat (4). A kezelés fő pillérét a gyógyszeres terápia jelenti. A különböző nemzetközi ajánlások kicsit eltérően vélekednek a kezelésről. Az ajánlásokat összehasonlítva 10-ből 8 nemzetközi ajánlás első vonalbeli szerként javasolja a triciklikus antidepresszánsok, a duloxetine és a gabapentin használatát. Az abszolút egyetértésben javasolt terápia azonban (10/9) a pregabalin volt. A további hatóanyagokkal kapcsolatban elég nagy a különbség az irányelvek tekintetében. A venlafaxine alkalmazása megosztónak bizonyult, ugyanis 6 ajánlásban első vagy másodvonalbeli szerként szerepel, a maradék négy azonban nem is ajánlja a használatát. A gyógyszert elsősorban depresszió, pánikbetegség és szorongás kezelésére használják a hétköznapokban. Az ajánlásokban szerepelnek még a káliumcsatorna-blokkolók, az opiátszármazékok, valamint a lidokaintapasz is. Újdonságként jelent meg a terápiában a 8%-os kapszaicinnel impregnált tapasz alkalmazása, ami az országok egy részében első vagy másodvonalbeli szerként javasolt. Az alfa-liponsav „mostohának” számít a terápiában, ugyanis, bár az IDF első vonalban javasolja, a többi nemzetközi guideline-ban nem vették számításba mint potenciális szert (5). Az MDT által kiadott, hivatalos magyar ajánlás alapján oki terápiaként az alfa-liponsav és a befotiamin adása javasolt első vonalbeli szerként. Az MDT tüneti szerként a nemzetközi ajánlásokhoz hasonlóan a gabapentint, a pregabalint, a duloxetint és a triciklikus antidepresszánsokat ajánlja monoterápiában vagy akár kombinációban is (6). Mindazonáltal a kombinációk óvatosan adandók, tekintettel a legtöbb páciensnél jelen lévő komorbiditásokra. A farmakoterápia nem minden betegnél elégséges, ezért gerincvelői stimuláció (SCS) is megfontolandó, melynek során szubkután egy pacemaker kerül beültetésre, ami a gerincvelő hátsó kötegét ingerli (7).

Gyakorlati útmutatás

Jelenleg több mint 10 útvonal tűnik kiemelkedően fontosnak a DSPN kialakulásában. Ezek közül számos útvonal régóta ismert, azonban az újak pontosabb megismerésével a gyógyszeres kezelés tovább fejleszthető. Konklúzióként elmondhatjuk, hogy a DSPN kezelése továbbra is fejtörés elé állíthatja a klinikusokat, amiben a fentiekben részletezett guideline-ok segítséget nyújthatnak. A legtöbb ajánlás alapján az elsőként választandó szer a pregabalin, azonban a triciklikus antidepresszánsok, a gabapentin és a duloxetine is jó választás lehet. Nem szabad elfeledkeznünk azonban arról, hogy minden neuropátiás kezelés bázisának az oki terápiának kell lennie. Az oki terápia természetesen magában foglalja az alfa-liponsav- és a benfotiaminterápia mellett a szénhidrát-anyagcsere egyensúlyban tartását is, hiszen az euglykaemiára való törekvés az egyetlen módszer, amely bizonyítottan késlelteti a szövődmények kialakulását és progresszióját. 

Szerzők: Dr. Balogh Bernadett /1/, dr. Schandl László /1/, dr. Winkler Gábor /1,2/

/1/ Észak-közép budai Szent János Centrumkórház, II. Belgyógyászat-Diabetológia, Budapest

/2/ Miskolci Egyetem Egészségtudományi Kar, Elméleti Egészségtudományi Intézet, Miskolc

(Borítókép: Medical Tribune)

IRODALOM

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 10th edition. IDF, Brussels, 2021. Available from: https://www.diabetesatlas.org 
2. Kempler P, Putz Zs, Kiss Z,, et al. A 2-es típusú diabetes előfordulása és költségterheinek alakulása Magyarországon 2001–2014 között – az Országos Egészségbiztosítási Pénztár adatbázis-elemzésének eredményei. Diabetologia Hungarica 2016;24:177–188.
3. Zhu J, Hu Z, Luo Y, et al: Diabetic peripheral neuropathy: pathogenetic mechanisms and treatment. Front Endocrinol (Lausanne) 2024;14:1265372.
4. Sloan G, Selvarajah D, Tesfaye S. Pathogenesis, diagnosis and clinical management of diabetic sensorimotor peripheral neuropathy. Nat Rev Endocrinol 2021;17:400–420.
5. Ziegler D, Tesfaye S, Spallone V, et al. Screening, diagnosis and management of diabetic sensorimotor polyneuropathy in clinical practice: International expert consensus recommendations. Diab Res and Clin Pract 2022;186109063.
6. Belügyminisztérium – Egészségügyért Felelős Államtitkárság EGÉSZSÉGÜGYI SZAKMAI KOLLÉGIUM Egészségügyi szakmai irányelv. A diabéteszes láb szindrómában szenvedő cukorbetegek ellátása felnőttkorban (klinikai kép, diagnosztika, terápia, megelőzés) Diabetologia Hungarica 2023;2:185–231.
7. Petersen EA, Stauss TG, Scowcroft JA, et al. Effect of High-frequency (10-kHz) Spinal Cord Stimulation in Patients With Painful Diabetic Neuropathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2021;78(6):687–698.