A protonpumpagátlók (PPI-k) 1989-es bevezetése alapvetően megváltoztatta a savfüggő betegségek kezelését. Különösen jelentős előrelépést hozott a fekélybetegség terápiájában, amelynek köszönhetően feleslegessé váltak a korábban recidiváló fekélyek miatt nagy számban végzett, csonkoló gyomorreszekciók. A kezelés hatékonyságához hozzájárult a 2000-es évek elején felfedezett Helicobacter pylori (H. pylori  jelentőségének felismerése is, amelynek eradikációjához szintén nélkülözhetetlen a PPI-kezelés. A rövidtávú PPI-szedésnek komolyabb mellékhatása nincs, az alkalmazása pedig olyan előnyökkel jár, ami miatt ez a gyógyszer nélkülözhetetlenné vált. A peptikus fekély gyógyulása az esetek többségében 2 héten belül bekövetkezik (1). Aktív vérző fekély esetén az intravénásan, folyamatos infúzióban adott PPI képes megállítani a vérzést, ami lehetővé teszi az endoszkópos beavatkozás elhalasztását és megkönnyítését. Emellett a refluxbetegek többségében gyors tünetenyhülést eredményez. A PPI-k hosszú távú használata elsősorban tüneti kezelés, vagy profilaktikus célokat szolgál. Az előbbire példa a nem erozív refluxbetegség tartós kezelése. Megelőzésként véralvadásgátló vagy trombocitafunkció-gátló mellé alkalmazzák, különösen azoknál, akiknek savfüggő betegségük is van. Barrett oesophagus esetén a terápia célja a rákmegelőzés, így ezeknél a betegeknél élethosszig tartó PPI-kezelés szükséges.

A PPI-k mellékhatásai

Bár a PPI-ket sokáig veszélytelen gyógyszereknek tekintettük, az utóbbi években felmerültek aggályok a tartós szedésükkel kapcsolatban. Korai felvetések szerint a PPI-k gyomordaganatot okozhatnak, részben a gyomorflóra megváltoztatása, részben az enterokromaffin sejtek hiperpláziájának indukálása révén. A H. pylori és a gyomorrák kapcsolata jól ismert, H. pylori-pozitív betegeknél a tumor kialakulása valószínűleg nem a PPI szedésétől függ. A H. pylori-negatív betegek estén a gyomorflóra PPI-szedés mellett bekövetkező változása miatt a nitrátok fokozottan szabadulnak fel. A nitrátok okozta hatást teszik felelőssé a karcinoma kialakulásáért (2). A gasztrinómák megjelenését pedig az elnyomott savtermelés miatt fokozódó gasztrintermeléssel magyarázzák. Állatkísérletek során kimutatták, hogy rendkívül magas dózisok és tartós kezelés mellett nőtt a karcinoidképződés kockázata, de humán vizsgálatokban 20 éves alkalmazás után sem igazoltak ilyen összefüggést. A PPI-szedés és a gyomorrák kockázatának összefüggését számos tanulmány vizsgálta, melyek elsősorban obszervációs vizsgálatok voltak, eltérő eredményekkel. Bár elméleti szinten fennállhat az összefüggés lehetősége, egyértelmű bizonyítékok még nem állnak rendelkezésre ennek alátámasztására (3).

A PPI-k használatával összefüggésben felmerülő egyik hatás, hogy savhiány esetén bizonyos anyagok felszívódása nem megfelelő, az egyik ilyen anyag a kalcium. A kalcium savas közegben ionizálódik, ebben a formában szívódik fel. Az ionizáció elmaradása ronthatja a felszívódását, ha így történik, az értelemszerűen növeli az osteoporosis kialakulásának kockázatát. A PPI-k emellett gátolják az oszteoklasztok protontranszportrendszerét, ami csontfelszívódást provokál. Ráadásul a hipergasztrinémia miatt megjelenő szekunder hiperparatireoidizmus is additív tényező lehet (4). Vizsgálatok szerint a tartósan és nagy dózisban PPI-t szedő betegek körében gyakoribbak a csonttörések, de a pontos mechanizmus egyelőre nem ismert, a fenti eltérések bármelyike szerepet játszhat a kialakulásban (5). Egy jelentős prospektív vizsgálat támogatja ezt az elméletet, ugyanakkor egy másik nagy prospektív tanulmány szerint az összefüggés nem bizonyítható egyértelműen, ha az eredmények értékelésekor az egyéb befolyásoló tényezőket is figyelembe vesszük (6).

A felszívódásra gyakorolt hatása

A táplálékban lévő Fe+++ savanyú közeg hatására Fe++-vé alakulva tud felszívódni a vékonybélben. Emiatt feltételezhető, hogy a gyomorsósav mennyiségének csökkentése jelentősen rontja a vas hasznosulását. Kérdéses azonban, hogy PPI-kezelés mellett valóban annyira megemelkedik-e a gyomor pH-ja, hogy ez érdemben akadályozza a vas átalakulását. Emellett a vas hem formájában is felszívódik, ami nem függ a gyomor savtartalmától, így a PPI-k vasfelszívódásra gyakorolt hatása valószínűleg nem jelentős.

Egy metaanalízis szerint a tartós PPI-terápiában részesülők között a magnéziumszint csökkenésének a rizikója 43%. A magnéziumhiánynak azonban számos egyéb oka is lehet: krónikus vesebetegség, felszívódási zavar, diuretikumkezelés stb. A PPI-t szedők esetében kialakuló magnéziumhiány pontos mechanizmusa nem ismert; elképzelhető, hogy a magnézium felszívódása elégtelen, az ok-okozati összefüggést azonban egyelőre nem sikerült egyértelműen bizonyítani.

A B12-vitamin a táplálék gyakori összetevője, melyet a bélflóránk is termel. Felszívódásához azonban sósavra és pepszinre van szükség, amelyek biztosítják a vitamin felszabadulását a fehérjéhez kötött formájából. A B12-vitamin ezt követően a gyomorban termelt intrinzik faktorhoz kapcsolódva jut át a vékonybél utolsó szakaszának falán, ez alapján feltételezhető, hogy savhiány esetén zavart szenvedhet a B12-vitamin felszívódása is. SIBO esetleges jelenléte esetén bakteriális konzumpció révén csökkenhet a hasznosulás. Vannak tanulmányok, melyek szerint a minimum 2 éves PPI-használat 1,65-szorosára növeli a B12-hiány esélyét a gyógyszert használóknál, azonban számos tanulmány ezt nem tudta alátámasztani (3).

A bélflórára és a kognitív funkciókra gyakorolt hatása

A gyomorsav nemcsak az emésztésben játszik kulcsszerepet, hanem a szájon át bejutó baktériumok elleni védekezésben is. Ha ez a funkció sérül, például PPI-k alkalmazása miatt, a gyomor és a bélflóra összetétele megváltozhat, ami több negatív következménnyel járhat. Ennek elméletileg többirányú negatív hatása lehet. Fokozhatja a vékonybél bakteriális túlnövekedésének (SIBO) esélyét, ami gasztrointesztinális tünetekkel jár. A klinikai jelentősége még nem pontosan tisztázott, mégis, PPI-szedők hasmenése esetén érdemes erre is gondolni. A gyomor pH-értékétől és a pH-változás időtartamától függ, hogy milyen baktériumok képesek szaporodni. Már évekkel ezelőtt felmerült a savcsökkentő kezelés és a Clostridium difficile-hasmenés (CD) közötti összefüggés. Obszervációs tanulmányokból származó metaanalízis szerint a PPI szedése csaknem duplájára növeli a CD megjelenésének esélyét. Mivel azonban az eredmények retrospektív obszervációs vizsgálatokból származnak, és születtek ezzel ellenkező eredmények is, az összefüggés még nem tekinthető egyértelműen bizonyítottnak (7).

Az amiloid felhalmozódása fontosnak tűnik az agy működésének romlásában és az agyi funkcióvesztés kialakulásában. A béta-amiloid a lizoszómákban bomlik le, amihez a megfelelő pH-t a lizoszomális protonpumpák biztosítják. A protonpumpák gátlása az amiloid felszaporodásához vezet, ami hosszú távon befolyásolhatja a kognitív funkciókat. 2015-ben született az első vizsgálat, amely alátámasztotta a demencia és a PPI-használat közötti összefüggést (8). A pontosabb elemzés céljából prospektív vizsgálatok indultak, melyek nagy betegszám mellett a demencia és Alzheimer-kór esélyének kb. 40%-os növekedését véleményezték, azonban szintén prospektív vizsgálatok másik csoportjában nem sikerült azonosítani az összefüggést. Egy a közelmúltban készült metaanalízis eredménye szerint PPI-szedés mellett nem nő a demencia kialakulásának kockázata (3).

A PPI-szedés kapcsán időnként megjelenő veseműködési zavar megjósolhatatlan. Egyes feltételezések szerint idioszinkráziás reakció okozhatja. Akut szubklinikus interstitialis nephritis alakul ki, amely kezelés nélkül nefronkárosodáshoz, krónikus veseelégtelenséghez vezethet, vagy súlyosbítja a már korábban fennálló vesebetegséget. Egy nagy betegszámmal végzett tanulmány szerint 14 év alatt a krónikus vesebetegség kialakulásának rizikója 50%-kal nő a tartósan PPI-t szedőknél. Ezeket az eredményeket több tanulmány is támogatja, így az összefüggés nagyon valószínűnek tűnik, különösen idősek tartós gyógyszerszedése esetén (9).

A kardiovaszkuláris betegségben szenvedők gyakran szednek antikoaguláns és trombocitagátló szereket, melyek mellé vérzésmegelőzés céljából az esetek többségében PPI-t rendelnek. Az utóbbi években több olyan megfigyelés került közlésre, amely szerint a PPI-t szedőkben nő a kardiovaszkuláris rizikó és a halálozás kockázata. Nagy kérdés, hogy ezt vajon a PPI okozza, vagy inkább az a betegpopuláció használja a gyógyszert, akiknél a kardiovaszkuláris rizikó alapvetően magas. A feltételezett hatásmechanizmus szerint a PPI csökkenti a dimetilarginin lebomlását, ami a nitrogénoxid-függő vazodilatációt befolyásolja. A napi rutinban használt PPI-szérumkoncentráció azonban ehhez nem elég magas. Egy másik elmélet szerint a PPI az antiaterogén kemokinek regulációját is befolyásolja, valamint hozzájárul az endotél öregedéséhez, mivel a lizoszomális lebontás akadályozásán keresztül gátolja a fehérjetörmelékek eltakarítását, növeli az oxidatív stresszt, illetve endotél diszfunkcióhoz vezet, ráadásul negatív inotrop hatása is van (3).

Májzsugor és bakteriális transzlokáció

Felmerült, hogy a PPI-k többsége lebomlása során ugyanazt az enzimet (CYP2C19) használja a májsejtekben, amely a klopidogrel aktiválásához szükséges. Ezért a két vegyület között kompetíció alakulhat ki, ami ronthatja a klopidogrel hatékonyságát. Ennek klinikai jelentőségét azonban randomizált, kontrollált vizsgálatok során nem sikerült egyértelműen igazolni (3). Májzsugorosoknál a betegségprogresszió egy fontos vezérlőszála az intesztinális bakteriális transzlokáció, vagyis hogy a magas portanyomás miatt kialakuló bélpangás, a gyakori SIBO és néhány egyéb tényező miatt a baktériumok könnyebben jutnak át a bélfalon, kerülnek a keringésbe. Ennek számos további következménye van, a baktériumok, illetve azok részei aktiválják az immunrendszert, egy állandó gyulladást tartva fenn, emiatt splanchnicus vazodilatáció alakul ki, ami a portanyomást tovább növeli, valamint a májon belüli Kuppfer-sejt aktiválása további májsejtkárosodást okoz, azaz a betegség súlyosbodásához vezet. Emiatt ezek a betegek különösen érzékenyek a bélflóra változásaira, a SIBO kialakulására és minden olyan tényezőre, amely fokozza a bakteriális transzlokációt. A PPI szedése esetén nagyobb tömegben jutnak be szájon át a baktériumok, változik a bélflóra. Érthető módon ezeknél a betegeknél a PPI-mellékhatások fokozottan jelentkeznek. Nem egyszerűen a bakteriális transzlokáció következtében kialakuló, spontán bakteriális peritonitis rizikója nő, de a bélen átjutó baktériumok a splanchnicus értágulatot fokozva növelik a portanyomást, és gyorsítják a betegség progresszióját (10). Az ezzel kapcsolatos vizsgálatok eredményei nem teljesen egységesek; a tanulmányok egy része nem számol azzal, hogy ezek a negatív hatások elsősorban a tartós PPI-szedőknél várhatóak, illetve a beválasztott beteganyag sok esetben nem volt homogén. 

Összefoglalás

A PPI szedésével kapcsolatban számos negatív hatást feltételeznek, amelyek közül néhány bizonyosan jelentős lehet néhány betegcsoportban. Ugyanakkor azt tapasztaljuk, hogy bár sok ember tartósan szed PPI-t, valódi súlyos mellékhatások csak ritkán fordulnak elő. A felmerülő mellékhatásokkal kapcsolatos vizsgálatok eredményei gyakran ellentmondanak egymásnak. Ezért szinte valamennyi feltételezett negatív hatás esetén további vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy megbizonyosodhassunk a tényleges hatásokról. Fontos figyelembe venni, hogy különböző betegcsoportok érzékenysége eltérő lehet. Ugyanakkor nem szabad elfelejteni, hogy a PPI-k rendkívül hatékony és hasznos gyógyszerek, amelyek számos helyzetben gyakorlatilag nem, vagy csak alig helyettesíthetők. Érdemes azonban tudni a lehetséges mellékhatásokról, és a betegeinket megfelelő indikációval, a legkisebb hatékony dózissal, a szükséges ideig kell kezelni, minden esetben mérlegelve az előnyök és kockázatok arányát.

IRODALOM

1. Begg M, Tarhuni MN, Fotso M, et al. Comparing the Safety and Efficacy of Proton Pump Inhibitors and Histamine-2 Receptor Antagonists in the Management of Patients With Peptic Ulcer Disease: A Systematic Review. Cureus 2023 Aug 29;15(8):e44341. DOI: 10.7759/cureus.44341. PMID: 37779765; PMCID: PMC10538946.
2. Engstrand L, Graham DY. Microbiome and gastric cancer. Dig Dis Sci 2020;65:865–873.
3. Chinzon D, Domingues G, Tosetto N, et al. Safety of long-term proton pump inhibitors: facts and myths. Arq Gastroenterol 2022 Apr–Jun;59(2):219–225. DOI: 10.1590/S0004-2803.202202000-40. PMID: 35830032.
4. Al Menhali A, Keeley TM, Demitrack ES, et al. Gastrin induces parathyroid hormone-like hormone expression in gastric parietal cells. Am J Physiol Liver Physiol 2017;312:G649–657.
5. Thong BKS, Ima-Nirwana S, Chin KY. Proton pump inhibitors and fracture risk: a review of current evidence and mechanisms involved. Int J Environ Res Public Health 2019;16:1571.
6. Targownik L, Luo Y, Goertzen A, et al. Comparing Bone Structure and Bone Metabolism Between Long-Term Proton Pump Inhibitor Users and Non-Users. Gastroenterology 2015;148:S–153.
7. Khalili H, Huang ES, Jacobson BC, et al. Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifestyle factors: a prospective cohort study. BMJ 2012;344:e372–e372.
8. Haenisch B, Von Holt K, Wiese B, et al. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2015;265:419–428.
9. Klatte DCF, Gasparini A, Xu H, et al. Association between proton pump inhibitor use and risk of progression of chronic kidney disease. Gastroenterology 2017;153:702–710.
10. Janka T, Tornai T, Borbély B, et al. Deleterious effect of proton pump inhibitors on the disease course of cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2020;32:257–264.

(Borítókép: Medical Tribune / AdobeStock)